Mackenzie Dern wurde in Phoenix, Arizona, als Tochter von Wellington „Megaton“ Dias, einem renommierten brasilianischen Schwarzgurt im brasilianischen Jiu-Jitsu, geboren und wuchs zwischen Arizona und Brasilien auf. Bereits ab ihrem dritten Lebensjahr trainierte sie unter ihrem Vater und ihrer Stiefmutter Luciana Tavares. 2012, im Alter von neunzehn Jahren, erhielt sie ihren Schwarzgurt und entwickelte sich zu einer der erfolgreichsten weiblichen Grapplerinnen der Welt.
2016 wechselte Dern zum MMA und gewann ihr Debüt bei Legacy FC einstimmig. Nach einer kurzen Zeit bei Invicta FC unterschrieb sie 2018 bei der UFC, wo sie bei UFC 222 ihr Debüt gab. Ihre Anfangszeit in der Organisation war von Höhen und Tiefen geprägt, doch sie erzielte auch bemerkenswerte Submission-Siege, darunter den ersten Kneebar-Finish einer Frau in der UFC.
Ab 2024 fand Dern zu ihrem Rhythmus zurück. Im Oktober 2025 besiegte sie Virna Jandiroba bei UFC 321 durch einstimmige Entscheidung und gewann den vakanten UFC-Strohgewichtstitel. Im August 2026 verteidigte sie den Gürtel erfolgreich gegen Gillian Robertson.