Kayla Harrison syntyi Middletownissa Ohiossa ja aloitti judon kuusivuotiaana äitinsä vaikutuksesta. Hänen äitinsä oli itse mustan vyön haltija. Harrison voitti jo 15-vuotiaana kaksi kansallista mestaruutta. Hänen nuoruuttaan varjosti hänen silloisen judovalmentajansa Daniel Doylen tekemä seksuaalinen hyväksikäyttö, josta tämä tuomittiin myöhemmin kymmeneksi vuodeksi vankeuteen. Kuukauden kuluessa Harrison muutti Bostoniin harjoittelemaan Jimmy Pedron ja tämän isän kanssa.
Harrisonista tuli judon maailmanmestari vuonna 2010, ja hän voitti olympiakultaa Lontoossa vuonna 2012 sekä Rio de Janeirossa vuonna 2016. Näin hänestä tuli kaikkien aikojen ensimmäinen yhdysvaltalainen olympialaisten judokultamitalisti – ja vieläpä kahdesti. Vuonna 2016 hän sai nuorella iällä kuudennen danin mustan vyön.
Siirryttyään MMA:han vuonna 2018 Harrison voitti PFL:n kevytsarjan turnauksen vuosina 2019 ja 2021. Vuonna 2025 hän kukisti Julianna Peñan UFC 316 -tapahtumassa kimuralla ja hänestä tuli UFC:n naisten kääpiösarjan mestari. Syyskuussa 2026 hän toipuu niskaleikkauksesta ja on edelleen hallitseva mestari.