Mackenzie Dern syntyi Phoenixissa Arizonassa Wellington ”Megaton” Diasin tyttärenä. Dias on arvostettu brasilialaisen jujutsun mustan vyön mestari. Dern kasvoi Arizonan ja Brasilian välillä. Hän harjoitteli jo kolmivuotiaasta lähtien isänsä ja äitipuolensa Luciana Tavaresin johdolla. Vuonna 2012, 19-vuotiaana, hän sai mustan vyön ja nousi yhdeksi maailman menestyneimmistä naispuolisista lukkopainijoista.
Vuonna 2016 Dern siirtyi MMA-ottelijaksi ja voitti ammattilaisdebyyttinsä Legacy FC:ssä yksimielisellä päätöksellä. Lyhyen Invicta FC -jakson jälkeen hän solmi sopimuksen UFC:n kanssa vuonna 2018 ja debytoi UFC 222 -tapahtumassa. Hänen alkunsa organisaatiossa sisälsi sekä nousuja että laskuja, mutta hän saavutti myös näyttäviä lopetuksia, mukaan lukien UFC:n ensimmäinen naisen tekemä kneebar-lopetus.
Vuodesta 2024 alkaen Dern löysi jälleen rytminsä. Lokakuussa 2025 hän voitti Virna Jandiroban yksimielisellä päätöksellä UFC 321 -tapahtumassa ja valtasi UFC:n vapautuneen korsisarjan mestaruuden. Elokuussa 2026 hän puolusti mestaruusvyötään menestyksekkäästi Gillian Robertsonia vastaan.