Mackenzie Dern blev født i Phoenix, Arizona, som datter af Wellington “Megaton” Dias, en anerkendt brasiliansk sortbælte i brasiliansk jiu-jitsu, og voksede op mellem Arizona og Brasilien. Allerede fra hun var tre år, trænede hun under sin far og stedmor Luciana Tavares. I 2012, som nittenårig, fik hun sit sortbælte og blev en af verdens mest meriterede kvindelige grapplere.
I 2016 tog Dern springet til MMA med en enstemmig sejr i sin debut for Legacy FC. Efter en kort periode hos Invicta FC skrev hun i 2018 kontrakt med UFC, hvor hun fik sin debut ved UFC 222. Hendes begyndelse i organisationen bød på både op- og nedture, men hun leverede også opsigtsvækkende submissions, herunder den første kneebar-afslutning af en kvinde i UFC.
Fra 2024 fandt Dern sin rytme igen. I oktober 2025 besejrede hun Virna Jandiroba via en enstemmig afgørelse ved UFC 321 og vandt den ledige UFC-stråvægtstitel. I august 2026 forsvarede hun bæltet med succes mod Gillian Robertson.